导语：短短半年内，两款CAR-T细胞免疫产品获得FDA批准上市，为整个细胞治疗行业打了一剂强心针，2017年也被称为细胞免疫疗法落地的元年。在这样的新环境、新时代中，企业应该如何调整？未来行业的发展趋势又是怎样的？博雅控股集团的董事长许晓椿博士近期接受了生物谷的专访，许晓椿博士以自己多年深耕细胞行业的经验，分析了当前行业的新形势。

细胞免疫疗法的新时代

2017年8月，随着全球首款CAR-T细胞免疫疗法——诺华Kymriah™（原名CTL-019）的获批上市，细胞免疫治疗终于从概念和实验阶段进入了临床应用。无独有偶，在同年的11月，Kite制药的CAR-T疗法Yescarta™（原名KTE-C19）也获得FDA批准上市。另一家细胞免疫治疗先驱企业Juno虽然经历了JCAR015项目临床II期阶段的失败，但其新的CAR-T在研产品JCAR017依然潜力巨大。此前JCAR017就已获得美国FDA的突破性疗法认定，有望在2019年上市。

中国细胞免疫疗法的研发和申报也紧跟全球趋势。2017年12月，南京传奇生物科技有限公司的CAR-T疗法LCAR-B38M的临床申请被CDE正式受理，此后的几个月内，细胞治疗产品的申报数增长迅速，截至3月1日，国内已经申报临床的细胞治疗已有14个品种。

细胞免疫治疗行业经过十数载的发展和沉淀，在最近大半年内厚积薄发，这也意味着国际CAR-T细胞治疗的第一梯队企业已初现雏形——由诺华、Kite&吉利德、Juno&Celgene所组成。此外，辉瑞、安进、强生、武田等大型制药企业也在通过引进、并购等手段，想要跻身其中。

细胞免疫产品正式上市，标志着整个行业迎来了新的时代——从“重研发”到“重转化”。

优化生产工艺——新时代下企业的破局之路

2017年上市的两款CAR-T细胞免疫产品虽然在业内受到了广泛追捧，但实际的销售情况却并没有想象中火爆。诺华的Kymriah™和Kite的Yescarta™定价分别为47.5万美元（约人民币310万元）和37.3万美元（约235万元人民币），对于大部分患者来说，CAR-T细胞免疫疗法高昂的治疗费用无疑是难以承受的。

与传统药品不同的是，细胞免疫疗法研发制造工艺复杂，对于生产环境、设备等条件要求颇高。“细胞治疗企业面临的一个重要问题就是，产品的制造成本非常昂贵。无论是建立高端的GMP生产制造中心，还是建立大产量的工艺体系，前期的资金和人力资源投入是非常庞大的。”博雅控股集团的董事长许晓椿博士告诉记者。因此，对于企业来说，细胞免疫产品不菲的生产成本和严格的质量标准是导致最终产品售价高昂的主要原因之一。

另一大影响售价的因素是细胞免疫产品的制备周期长，导致产量受限。诺华和Juno的产品制备周期均超过20天，而速度最快的Kite，其Yescarta™制备周期平均也需要17天，每年的产量约为5000人份。

未来CAR-T细胞疗法的售价势必将逐渐降低，企业需要通过不断优化生产工艺，来降低成本、缩短细胞制备周期、突破生产数量的瓶颈。这是当前大型制药企业最重要的课题，也是整个细胞免疫治疗行业的主流趋势。

已经上市的细胞免疫产品在一定程度上抢得了先机，对同类型未上市的产品来说是一种市场壁垒。以目前诺华和Kite获批的两款细胞免疫疗法为例，二者均是以CD19为靶点的明星产品。作为在B细胞恶性肿瘤治疗领域公认的理想靶点，围绕CD19所研发的细胞免疫产品不在少数。据统计，目前全球CAR-T领域注册的临床试验中，以CD19为靶点的产品就有将近100个。如果这些企业的在研产品竞争力不够，则非常有可能被市场所淘汰。

因此，对于以研发为主的中小企业来说，如何实现产品的差异化显得尤为重要。在细胞免疫治疗产品的疗效层面，诺华Kymriah™和Kite Yescarta™的反应率均高达80%，如果是同样以CD19作为靶点的项目，想要在疗效上显著优于目前上市的两款产品，难度显然比较高。但如果企业能够通过优化生产工艺，降低细胞制备的成本、缩短制备周期，以较低的价格将产品推向市场，这样的产品对于保险公司和普通患者来说将会有更大的吸引力。

此外，如何加快现有产品的申报和上市，也是中小企业接下来要面对的关键问题。传统人工操作导致细胞质量不稳定，难以标准化、规模化、商品化，这些工艺上的限制将会影响产品的申报和上市。2017年12月22日，国家药审中心（CDE）发布了《细胞制品研究与评价技术指导原则（试行）》，表示细胞制品将按药品评审原则进行处理，这意味着从事细胞免疫疗法的企业，不能仅局限于临床前研究的生产制备标准，应该更早地将眼光投向商业化生产的方向。许晓椿博士认为，中国的细胞免疫治疗企业应该提早考虑其制作工艺是不是能够达到申报上市的标准，如果想要在美国上市，申报标准则会更严格。

CDMO——细胞免疫产品生产新趋势

合同定制开发与生产制造（CDMO）模式的诞生，能够极大地帮助细胞免疫治疗企业优化生产工艺，建立国际化的体系标准，突破细胞制备产能的瓶颈，降低生产制造成本。

目前，博雅控股集团正通过旗下位于天津的英科赛尔（IncoCell）在亚太地区推动CAR-T及其他细胞的合同定制开发与生产制造（CDMO）的服务。据了解，博雅英科赛尔天津基地拥有16000平米的大型GMP生产基地，拥有全封闭、高品质、自动化、低成本的细胞类药物CDMO服务体系，通过自动化、全封闭的CAR-TXpress™平台大幅提高CAR-T细胞生产效率以及降低制备成本。

博雅的CAR-TXpress™平台整合了多元化自动化流程，包括T细胞的分离、纯化、培养、洗涤以及单盒式自动冷冻保存（-196℃）和检索，能够实现免疫细胞手工分离流程自动化，大幅降低生产中cGMP占用时间和人力时间，是目前全球第一条规模化CMC自动化制备工艺。通过CAR-TXpress™平台，有望使CAR-T产品的生产成本降至现有的1/3-1/5，从而以更低的价格、更高的性价比进入市场。这种方式可以应用于目前所有30个不同的CAR-T靶点

此外，博雅控股集团对于全球质量标准体系和运营有着丰富的经验。博雅旗下企业是目前中国唯一通过美国AABB标准、世界卫生组织NRL标准、和美国CAP能力测试的临床级细胞制备机构，其管理团队和顾问团队有着丰富的美国和欧洲IND和NDE申报经验。据许晓椿博士介绍：“博雅在中美两地同时建立了CDMO基地，使用相同的设备和质量标准体系，能够帮助企业在中美两地同时申报，解决质量体系不一带来的问题。”

博雅控股集团在干细胞领域有着将近10年的行业经验，是目前业内唯一的全产业链企业。2017年，博雅正式进军细胞免疫治疗领域，许晓椿博士在采访最后告诉记者， “中国医药行业在过去几十年的发展中，始终处于弱势、被动的地位，如今细胞治疗时代我们的起步并不算晚，十分有机会能够跻身国际第一梯队。而博雅作为干细胞行业的领军企业，非常愿意分享我们在干细胞领域取得经验和成果，帮助中国其他企业走向全球。”